自身免疫类疾病是由于机体免疫系统对其自身组织和器官发生了免疫应答并造成组织损伤和功能障碍的一类疾病。在遗传因素以及环境因素的影响下，人体免疫系统被错误地激活，正常的生理性自身免疫转变成了病理性自身免疫，已活化的 T 细胞与 B 细胞识别自身抗原后进行攻击，对自身组织细胞造成不可逆的损伤与破坏。

目前常见的自身免疫疾病全球及中国的流行前 5 名是中重度特异性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮。

全球每 10 人中就有 1 位受自身免疫疾病困扰 —— 从类风湿关节炎的关节肿痛，到系统性红斑狼疮的多器官损伤，这些疾病的本质都是免疫系统 “识别失灵”，错把自身组织当作 “敌人” 发起攻击，上演一场场惨烈的 “内战”。2025 年诺贝尔生理学或医学奖的重磅揭晓，为这场持久战带来了颠覆性转机，也让核心抗体检测指标成为守护健康的 “关键防线”。

为推动自身免疫性疾病的研究，5981cc万洲国际提供一系列高质量的抗体和ELISA试剂盒，为研究人员精准检测疾病相关生物标志物提供有力支持。这些工具在早期诊断、疾病活动度评估、发病机制研究、患者分层以及治疗反应预测等方面发挥着重要作用。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种不可治愈的系统性自身免疫性疾病。疾病的进展会导致关节畸形和相关功能丧失，这严重影响了患者的生活质量，并增加了劳动力的损失。在过去的几十年里，RA越来越受到研究者的关注，尤其是类风湿关节炎的异常新信号通路是RA诊断和治疗的一个非常重要的研究领域，能够为理解这一复杂疾病和开发新的RA相关干预靶点提供了重要的依据。

大量的研究表明，易感基因HLA-DRB1、TNFRSF14和PTPN22与RA的发生密切相关，这些易感基因因种族、地域而异，同时也和环境、吸烟等因素相关。HLA-DRB1之所以和RA遗传相关是因为氨基酸序列的“共享表位”，简单来说就是它们允许抗原提呈细胞错误地将其抗原呈现给T细胞，引起T细胞介导的自身免疫反应，从而引起疾病发生。RA主要影响关节，但也影响眼睛、皮肤、肺、肝脏、心脏和骨骼等器官，主要表现为关节炎症、肿胀、发烧、疼痛和僵硬的迹象。

图1 RA的危险因素及全身性并发症^[1]

类风湿性关节炎的疾病进展涉及多种信号转导通路，主要信号通路如图1所示，JAK信号通路、Notch信号通路、MAPK信号通路、Wnt信号通路、PI3K信号通路、SYK信号通路是参与RA过程的主要信号通路。相关信号通常是药物发现的潜在目标。临床上已应用多种JAK抑制剂用于RA 治疗。

JAK-STAT是一个同时具有转录激活和信号转导功能的细胞质蛋白家族。STAT（信号转导和转录激活剂）是细胞因子信号的最重要的信号通路之一。JAK-STAT信号通路在RA FLS的异常增生、滑膜炎症和骨破坏中很重要。JAK1参与多种细胞因子相关的信号转导，如IFN-γ和IL-6，它们结合并形成受体复合物，激活JAK1激酶，并参与RA、白癜风和银屑病的发病机制。JAK3参与了与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21相关的信号通路，并在T细胞的分化、增殖和生长中发挥重要作用。Tyk2可被IFN、IL-6、IL-10、IL-12、IL-23激活，而选择性抑制Tyk2在RA治疗中起一定作用。JAK2诱导下游STAT3和STAT5的激活。它负责通过多种受体进行信号转导，包括在炎症和自身免疫反应中发挥作用的受体，如IL-6R、IL-12Rβ和IFN-γ R2。与正常健康人群相比，RA患者滑膜组织中JAK2的表达明显增加。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路参与调控多种细胞活动，包括基因表达、代谢、迁移、存活、细胞周期进程、凋亡和分化，在RA的病理过程中起着关键作用。其过度活化与关节软骨的破坏和滑膜组织的炎性增生密切相关。MAPK调节多种基因的表达，并被认为是治疗RA或其他免疫介导的慢性炎症疾病的潜在靶点。它可以将生长因子、神经递质、激素、应激条件、病毒和炎症因子等细胞外信号转导到细胞中，并在细胞外刺激转导以驱动细胞内反应中发挥关键作用。

PI3K（磷脂酰肌醇3激酶）-AKT（也称为PKB）通路是一种细胞内通路，调节增殖、代谢、血管生成和细胞存活，以响应细胞外信号。涉及的关键基因是PI3K和蛋白激酶B（PKB）。PI3K可以通过添加磷酸基使PIP2磷酸化为PIP3，磷酸酶如PTEN可以使PIP3去磷酸化到PIP2这个循环从而终止PI3K信号。PI3K的下游作用主要反映在PIP3的调控上。在PI3K-AKT通路中，PIP3的3位磷酸基可以同时将PDK1和AKT蛋白招募到质膜上，使PDK1磷酸化AKT蛋白的308位（T308）的苏氨酸。这有助于AKT的激活，从而进一步激活下游的调控通路。

SYK（脾酪氨酸激酶）是B细胞受体信号转导的中心分子。RA患者外周血B细胞中磷酸化的SYK水平显著升高。在这些患者中，也显示出针对瓜氨酸多肽的强阳性自身抗体。B细胞和自身抗体在大多数RA患者中产生，并在RA的发病机制中起着关键作用。BTK（Bruton酪氨酸激酶）属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，除T细胞和自然杀伤细胞外，在所有造血细胞中表达，如B细胞和髓系细胞。BTK是连接B细胞受体（BCR）信号通路、趋化因子受体信号通路和toll样受体（TLR）信号通路的关键分子并参与B细胞的调控。

Wnt信号通路：Wnt信号通路是一个复杂的蛋白网络，通常在癌症和胚胎发育中发挥作用。Wnt/β-连环蛋白信号通路被激活，并参与RA的多种病理症状，如维持、分化、增殖和自我更新。Wnt在RA的滑膜炎症和骨代谢调节中也起着关键作用。Wnt家族分泌蛋白、DSH家族跨膜受体蛋白、糖原合成激酶3(GSK3)、β-catenin、APC、Axin和TCF/LEF家族转录调节因子构成了经典的Wnt途径 。

Notch基因编码一类高度保守的细胞表面受体，该受体调节着从海胆到人类的各种生物体中细胞的发育。Notch信号通路影响正常细胞形态发生的许多过程，包括细胞增殖、多能祖细胞的分化、细胞凋亡和细胞边界的形成。Notch信号通路包括Notch受体、Notch配体（DSL蛋白）、CSL（CBF-1、无毛抑制因子、滞后因子）、DNA结合蛋白、其他效应因子和Notch调节分子。

RA中的NF-κB等转录因子如NF-κB、Nrf2、HIF和AP-1都与RA的发病机制密切相关。RA患者滑膜中NF-κB的表达明显升高。激活的NF-κB诱导了几种促炎细胞因子的产生，如IL-1β、IL-6和TNF-α，从而加速RA的发展。促炎细胞因子的上调也可以通过正反馈调节NF-κB的激活，从而形成一个恶性环，加剧RA的发展。同时，过度激活NF-κB也会诱导RA中异常的FLS细胞的凋亡。

图2. RA相关的主要信号通路及其抑制剂^[1]

类风湿关节炎（RA）发病机制复杂。目前认为在具有特定遗传背景（易感基因）的个体，因环境因素、环境-遗传交互作用、表观遗传学修饰作用以及蛋白质翻译后修饰作用，共同作用诱导自身抗原形成（如瓜氨酸化抗原），激活T细胞分泌炎性细胞因子，同时激活B细胞产生抗体，打破机体自身免疫耐受，进而固有免疫和适应性免疫系统活化导致多种炎症、免疫细胞及细胞因子参与的慢性炎症和自身免疫反应，最终出现软骨和骨质破坏以及关节外系统受累。

图3.类风湿关节炎发病机制[2]

Western blot

Western blot analysis of BTK in K562 (1), MCF-7 (2), Jurkat (3) and HEK293 (4) cell lysate using BTK antibody.

Immunohistochemistry

Immunohistochemistry analysis of paraffin-embedded Human tonsil using BTK antibody.High-pressure and temperature Sodium Citrate pH 6.0 was used for antigen retrieval.

参考文献

[1] Qian D. Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2023,8:68.

[2] Iain B. Mclnnes. The pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. The New England Journal of Medicine, 2011,365:23.